ABSTRACT
ABSTRACT Natural products and their derivatives have been sources of search and research for new drugs for the treatment of neglected diseases. Naphthoquinones, a special group of quinones, are products of natural metabolites with a wide spectrum of biological activities and represent a group of interesting molecules for new therapeutic propositions. Among these compounds, lapachol stands out as a molecule from the heartwood of Tabebuia sp. whose structural changes resulted in compounds considered promising, such as epoxy-a-lapachone (ELAP). The biological activity of ELAP has been demonstrated, so far, for parasitic protozoa such as Leishmania spp., Trypanosoma cruzi and Plasmodium spp., species causing diseases needing new drug development and adequate health policy. This work gathers in vitro and in vivo studies on these parasites, as well as the toxicity profile, and the probable mechanisms of action elucidated until then. The potential of ELAP-based technology alternatives for a further drug is discussed here.
ABSTRACT
Esta tese porpõe uma nova abordagem para o tratamento da leishmaniose tegumentar com o antimoniato de N-metilglucamina (antimoniato de meglumina - AM) associado a dois derivados oxiranos. O estudo foi conduzido em modelo murino de infecção in vitro e in vivo por Leishmania (Leishmania) amazonensis. Na primeira etapa do estudo foram descritas alterações histológicas causadas por epoxi-α-lapachona, epoximetil-lausona e AM em camundongos BALB/c não infectados, bem como a predição de algumas de suas propriedades farmacocinéticas. Os resultados indicaram que tanto os oxiranos quanto o antimoniato de meglumina induzem alterações histopatológicas nos órgãos analisados. O epoximetil-lausona foi o mais tóxico para o tecido pulmonar, enquanto os danos mais graves no coração foram causados pelo epoxi-α-lapachona. O AM causou alterações leves a moderadas nos tecidos cardíacos e pulmonares, mas sem qualquer efeito detectado nos tecidos cerebrais. Na segunda etapa foi necessário avaliar a eficácia do epoximetil-lausona sobre a infecção de macrófagos e camundongos BALB/c infectados por L.(L.) amazonensis. Em amastigotas intracelulares, o IC50 do epoximetil-lausona foi ligeiramente superior ao do AM (7,41 ± 0,2 e 4,43 ± 0,25 µM, respectivamente), sendo o efeito mais evidente após 48 horas de exposição (18 vezes e 7,4 vezes inferiores, respectivamente).
Os promastigotas também foram afetados pelo composto, porém o IC50 foi seis vezes maior (45,45 ± 5,0µM), indicando sua especificidade sobre os amastigotas intracelulares. A análise de citotoxicidade revelou que o epoximetil-lausona tem um efeito menor (1,7 ×) comparado ao AM (40,05 ± 3,0 e 24,14 ± 2,6 µM). O tratamento com três doses do epoximetil-lausona reduziu a lesão da pata dos animais infectados em 27 %, enquanto a redução obtida com o AM chegou a 31% nas doses baixa e intermediária, e 64% com a dose mais alta, comparado ao grupo controle. Alterações ultraestruturais detectadas nos amastigotas da lesão constataram comprometimento da integridade dos parasitos. Na etapa final deste estudo foi demonstrado o efeito do tratamento com o AM associado aos oxiranos epoxi-α-lapachona e epoximetil-lausona sobre a infecção experimental in vitro e in vivo. Os compostos foram testados individualmente e em combinações, seguindo as razões: 3:1; 1:1 e 1:3 (p/v) sobre macrófagos infectados. Todos os compostos, assim como suas combinações mostraram índices endocíticos muito inferiores ao grupo controle, sendo as maiores reduções obtidas nas razões de 3:1. O tratamento de camundongos BALB/c com os compostos individualmente e combinados nas mesmas razões levou a reduções significativas das lesões. O melhor efeito das combinações foi observado nas razões de 3:1. Os resultados indicaram que a associação do AM com os oxiranos produz um incremento no efeito leishmanicida, e pode ser considerada uma nova abordagem para o tratamento da leishmaniose cutânea. (AU)